알츠하이머병의 정확한 발병 기전과 원인에 대해서는 정확히 알려져 있지는 않다. 현재 베타 아밀로이드(beta-amyloid)라는 작은 단백질이 과도하게 만들어져 뇌에 침착되면서 뇌 세포에 유해한 영향을 주는 것이 발병의 핵심 기전으로 알려져 있으나, 그 외에도 뇌 세포의 골격 유지에 중요한 역할을 하는 타우 단백질(tau protein)의 과인산화, 염증반응, 산화적 손상 등도 뇌 세포 손상에 기여하여 발병에 영향을 미치는 것으로 보인다. 대표적인 뇌 병리 소견인 신경반(혹은 노인반)은 베타 아밀로이드 단백질의 침착과 관련되며, 신경섬유다발은 타우 단백질 과인산화와 연관이 있다.
유전적인 요인이 전체 알츠하이머병 발병의 약 40~50%를 설명하는 것으로 보고되었는데, 직계 가족 중 이 병을 앓은 사람이 있는 경우 그렇지 않은 사람보다 발병 위험이 높아진다. 발병 위험을 높이는 대표적인 위험 유전자로 아포지단백 E ε4(APOE ε4) 유전자형이 있다. 우리나라에서 시행된 연구 결과를 보면 이 유전자형이 없는 사람에 비해 1개 가지고 있을 경우 약 2.7배, 2개 가지고 있는 경우 17.4배 정도 알츠하이머병의 위험성이 높아지는 것으로 나타나 있다.
그 밖에 아밀로이드 전구 단백질 유전자(염색체 21번에 위치), 프리세닐린 1 유전자(염색체 14번에 위치), 프리세닐린 2 유전자(염색체 1번에 위치) 등에 돌연변이가 있는 경우 가족적으로 알츠하이머병이 발병하는 것으로 알려져 있으나 이들은 모두 40~50대에 발병하는 조발성(초로기) 알츠하이머병의 발병에만 관여하며 대부분의 만발성(노년기) 알츠하이머병의 발병과는 무관하다.
가족력 혹은 유전적 요인 이외 고령은 알츠하이머병의 발병 위험을 증가시키는 주요 요인으로 알려져 있다. 즉, 65세 이후 매 5세 증가 시 마다 알츠하이머병 유병률이 약 2배씩 증가하는 추세를 보인다. 그밖에 여성, 낮은 학력, 우울증 병력이나 두부 손상의 과거력 등이 병의 위험도를 높이는 요인으로 알려져 있으나 논란이 있다.
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